虽然增加筛查和人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗已大大降低了宫颈癌的威胁，但它仍在发展中国家是一个主要杀手。与许多肿瘤一样，早期发现宫颈癌是高度治愈的。当这些肿瘤发生转移时，悲剧就会发生。
在过去十年中，美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准了该领域的两种新药。在2014年，基因泰克公司（罗氏）的安维汀（贝伐单抗）加化疗可用于治疗女性持续性、复发或转移性宫颈癌。随后在 2018 年默克的Keytruda 用于复发性或转移性 PD-L1 阳性肿瘤。
现在重点介绍赛诺菲和再生元制药公司的 PD-1 检查点抑制剂Libtayo（cemiplimab）、tisotumab vedotin（一种由Seagen和Genmab开发的研究性抗体药物偶联物（ADC））和 balstilimab（一种抗 PD-1 单克隆抗体）由Agenus Inc开发的抗体。这三项都可能在 2021 年获得批准。
今年 2 月，Seagen 和 Genmab 向 FDA 提交了一份生物制剂许可申请（BLA），用于 tisotumab vedotin 用于治疗化疗期间或之后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者。该提交是基于一项关键的 II 期试验的结果。
与此同时，Libtayo 在其III 期试验中表现出色，独立数据监测委员会 (IDMC) 建议尽早停止试验。与仅接受化疗的患者相比，接受 Libtayo 的患者死亡风险降低了 31%，中位生存期为 12 个月，而化疗组为 8.5 个月。
6 月 17 日，FDA接受了Agenus 的 BLA 并授予其优先审查权。它预计将于 12 月 16 日颁布处方药用户费用法案 (PDUFA)。
T 细胞是免疫系统抵御疾病的主要防御手段之一，当癌症在全身进展时会碰壁。这种疲惫状态由 PD-1 受体代表。 PD-1 抑制剂是阻断这种耗竭标志物的人类抗体。通过阻断该标记物，它可以使 T 细胞作为可以攻击癌症的活跃 T 细胞恢复生机。
Agenus在 2020 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 大会上提交的初步数据显示，在一项 II 期试验中， Balstilimab 单药治疗在 160 名患者中产生了 14% 的客观缓解率 (ORR)，中位缓解持续时间 (DOR) 为 15.4个月。这种持续时间在平均存活时间为 6 到 9 个月的疾病状态中的重要性。
Balstilimab 也正在与 Agenus 的 zalifrelimab 结合进行测试，zalifrelimab 是一种细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 抗体。CTLA-4 是免疫激活的负调节剂。在联合试验中，143 名患者的 ORR 为 22%。
然后，Akeso Biopharma正在开发一种双特异性抗体，将 CTLA-4 和 PD-1 结合到同一分子上。该药物于2020 年 8 月被 FDA授予复发性和转移性宫颈癌的快速通道指定。
过继细胞疗法旨在增强肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的能力，它为晚期宫颈癌的治疗带来了希望，而不仅仅是渐进式的改善。在切除转移性肿瘤的手术后，攻击肿瘤的强大免疫细胞大量生长，然后返回患者体内以对抗癌症。
该领域的早期工作是由 Christian S. Hinrichs 博士在美国国立卫生研究院 (NIH) 完成的，他于 2012 年领导了一项针对 HPV 病毒引起的癌症（包括宫颈癌）的首次人体试验。Hinrichs 对 9 名患者进行了单次输注 TIL 治疗，该 TIL 在可能的情况下选择用于人类乳头瘤病毒 (HPV) E6 和 E7 反应性。对于三名患者，结果是给予生命的。
“其中三名患者有客观反应。其中两人的癌症完全消失了。他们患有广泛的转移性癌症，并且从他们的 CAT 扫描中消失了。没有给予进一步的治疗，所有这些人已经很多年了。现在两者都已经超过八年了，癌症还没有复发，”癌症免疫治疗部门的负责人Hinrichs 说。Hinrichs 承认，这种方法也并非没有局限性。其中之一是你必须做手术才能开始治疗，这通常也意味着需要一些时间来产生用于治疗的细胞，”他补充说。 为了克服这些挑战，Hinrichs 已转向基于 T 细胞基因工程的下一代方法。
“我们没有使用只能靶向细胞表面抗原的嵌合抗原受体 [CARs]，而是使用 T 细胞受体 [TCRs]。TCR 可以靶向细胞内任何位置的蛋白质。细胞有一种方法可以将它们加工成碎片，然后将这些碎片‘展示’给 T 细胞，后者通过它们的 TCR 来‘看到’这些碎片，”他解释说。
Hinrichs 能够鉴定出一种 TCR，该 TCR 允许经过基因工程改造的 T 细胞表达它，以狂热地靶向 HPV-16 E7 癌蛋白，该蛋白由 HPV 相关癌症表达。在12 名转移性 HPV-16+ 癌症患者的试验中，TCR 靶向这种 HPV-16 E7 癌蛋白，Hinrichs 在 12 名患者中的 6 名中看到 ORR，包括 8 名患有抗 PD-1 难治性疾病的患者中的 4 名。
“这些反应非常出色。许多有反应的患者的许多肿瘤完全消失了。对于高度难治性、转移性、HPV 相关的癌症，这是前所未有的临床活性和反应水平，尽管患者样本很小，”他说。
许多公司清楚地看到了这种方法的潜力，正在运行针对各种癌症的基于 TIL 的疗法。其中之一是Iovance Biotherapeutics，该公司正在对其基于 TIL 的候选药物 lifileucel ( LN-145) 进行关键试验，为此它正在黑色素瘤和宫颈癌中进行关键的 II 期试验。Iovance于 2019 年 2 月获得FDA 的宫颈癌快速通道指定。
在宫颈癌试验的早期数据中，lifileucel在 27 名患者中显示出 44% 的 ORR，其中 3 名达到完全缓解，9 名获得部分缓解。
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