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你想知道的抗癌“神药”——PD-1抑制剂
[ 人气:69 | 日期: 2020-07-29 | 返回 | 打印 ]

    PD-1抑制剂,在近几年的医药圈可谓是风生水起。作为冉冉升起的抗癌明星,它甚至被一些患者称为能治愈癌症的神药。
 

 
 
   1. 什么是PD-1抑制剂?
 
   PD-1抑制剂,包括PD-1抗体和PD-L1抗体,是一种肿瘤免疫治疗新药。与手术、放化疗和靶向药不同的是,它并不能直接杀伤癌细胞,而是通过激活病人自身的免疫系统来抗癌。
 
 
   2. 上市的PD-1抑制剂有哪些?
 
   截止目前,已有5种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市,包括2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是:
 
   Nivolumab(商品名Opdivo,简称O药);
 
   Pembrolizumab(商品名Keytruda,简称K药);
 
   Atezolizumab(商品名Tecentriq,简称T药);
 
   Avelumab(商品名Bavencio,简称B药);
 
   Durvalumab(商品名Imfinzi,简称I药)。
 
 
   3. PD-1抑制剂已经批准的适应症有哪些?
 
   自2014年9月以来,PD-1抑制剂已经被美国FDA正式批准用于:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤。
 
   此外,PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中,显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。
 
 
   4. PD-1抑制剂疗效如何?
 
   在绝大多数、未经挑选的实体瘤中,单独使用PD-1抑制剂的有效率,其实并不高:10%-30%左右。唯一的例外,是经典型霍奇金淋巴瘤,有效率突破60%以上。
 
   PD-1抑制剂有效率偏低,为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢?主要的原因是:PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能,因此一旦PD-1抑制剂起效,其中部分病友实现临床治愈,也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。
 
   在开始接受PD-1抑制剂治疗较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中,都已经观察到了类似的现象:PD-1抑制剂的出现,将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍:晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右,提高到了35%上下;而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右,提高到了15%上下!
 
 
   5. 如何预测PD-1抑制剂的疗效?
 
   PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中,有效率只有10%-30%;如何将这部分幸运儿,尽可能地挑选出来,目前主要的办法有如下几个:
 
   (1) PD-L1表达
 
   用病理组织切片,做免疫组化,看肿瘤组织中PD-L1的表达。PD-L1表达越高,有效率越高。PD-L1表达,在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤中,格外有用。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌,可以直接首选单独的PD-1抗体K药治疗,有效率在40%上下。
 
   (2) MSI检测
 
   拿病理组织切片,或者抽血外周血,用基因检测法检测MSI(微卫星不稳定性)。MSI-H的消化道肿瘤,有效率可以达到50%左右。MSI检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。
 
   (3) 肿瘤基因突变负荷(TMB)检测
 
   拿病理组织切片,或者抽血外周血,用基因检测法,测定TMB。一般认为,TMB大于20个突变/Mb,就是TMB高。TMB高的患者,接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。
 
   TMB检测适合于如下肿瘤类型:皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌(肠型)、子宫内膜癌(内膜型)、弥漫大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌;小细胞肺癌、鼻咽癌和鼻窦癌、卵巢内膜样癌、原发不明小细胞癌、少突胶质瘤、小肠腺癌、软组织外周神经鞘瘤、未分化软组织肉瘤、子宫透明细胞内膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原发不明腺癌、输尿管尿路上皮癌、宫颈鳞癌、阴经鳞癌、唾液腺癌、肾尿路上皮癌、原发不明的神经内分泌肿瘤、十二指肠腺癌。
 
   (4) 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)检测
 
   通过免疫组化染色(CD3、CD4、CD8等),可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多,PD-1抑制剂的有效率越高。
 
 
   6. 如何通过联合治疗,提高治愈率?
 
   除了通过上述指标,把对PD-1抑制剂敏感的人群挑选出来;另外一个解决问题的思路,是通过联合治疗,把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人,转化为可以从中获益的人群。目前,PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个:
 
   (1) 联合另一个免疫治疗药物
 
   PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体,已经被批准用于恶性黑色素瘤;在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外,IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药,正在研发中。
 
   (2) 联合化疗
 
   PD-1抑制剂联合化疗,已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗;类似的方案,用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。
 
   (3) 联合放疗
 
   PD-1抑制剂联合放疗,在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中,已有不错的数据;回顾性研究甚至提示,放疗联合PD-1抑制剂,可以将生存期提高数倍。
 
   (4) 联合靶向药
 
   PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药(贝伐、阿西替尼乐伐替尼、卡博替尼等),已有不错的初步数据;但联合EGFR抑制剂(如易瑞沙特罗凯、凯美钠、阿法替尼泰瑞沙等),需要当心,可能发生严重的副作用。
 
   (5) 联合溶瘤病毒
 
   PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC,在恶性黑色素瘤中,有效率超70%,完全缓解率突破30%,非常有前景。在其他肿瘤中,多种溶瘤病毒正在研发中。
 
   (6) 联合个性化肿瘤疫苗
 
   基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原(neoantigen),可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗,已经有初步的成功经验,可以预防肿瘤复发,可以初步临床治愈晚期肿瘤。
 
   (7) 联合特异性肿瘤免疫细胞治疗
 
   PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗,在血液肿瘤中,已有初步的、不俗的数据。
 
 
   7. PD-1抑制剂的副作用如何?
 
   PD-1抑制剂,总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现:发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等,发生率在30%左右,对症处理即可。
 
   此外,大约5%-10%的患者,会出现严重的免疫相关的炎症反应:甲状腺炎症(表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减)、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症,如果发现不及时,处理不到位,偶尔发生致命的事故。
 
 
   8. PD-1抑制剂的副作用,如何处理?
 
   常见的流感样症状:对症处理即可,比如退烧、止痛、多休息等。
 
   皮疹:可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。
 
   甲状腺问题:可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物,甲减可以补充优甲乐。
 
   免疫性炎症,如肺炎、肝炎、肠炎等:需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素,如地塞米松、泼尼松、甲强龙等,对于病情较重的,还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。
 
   发生细胞因子风暴的患者:需要及时使用IL-6抗体,托珠单抗。
 
 
   9. 使用PD-1抑制剂,如何评价疗效?
 
   对于绝大多数实体瘤(淋巴瘤除外),PD-1抑制剂起效平均时间大约是2-4个月。因此,用药以后,每隔6-8周,复查一次影像学是最标准的。
 
   影像学提示肿瘤缩小或者稳定,可以继续用药。如果影像学提示肿瘤增大,但是患者一般情况尚可,可以再用药2-3次,以观后效,因为10%左右的患者会出现“假进展“;如果第二次复查,肿瘤继续增大,那就考虑换药。
 
 
   10.  PD-1抑制剂使用,有哪些注意事项?
 
   首先,如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂:病情进入终末期、卧床不起的病人;有急性细菌感染,尚未控制的病人;做过肝移植、肾移植的病人;有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病,尚未控制的病人;携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等。
 
   其次,使用PD-1抑制剂前,一般建议完善如下检查,基本正常,然后再使用:血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能,心电图、腹部B超、胸部X线。
 
   最后,也是最重要的一点:越来越多的证据支持,PD-1抑制剂这类免疫治疗,应该在患者一般情况比较好,肿瘤负荷比较小的时候,尽早用。目前,PD-1抑制剂已经被批准用于局部晚期恶性黑色素瘤手术后的巩固治疗;PD-1抑制剂用于同步放化疗根治后的非小细胞肺癌的巩固治疗,三期临床试验同样大获成功,生存期提高了数倍。
 
 
   11. 如何克服PD-1抑制剂耐药?
 
   PD-1抑制剂有效的病人,一般疗效持久;然而,目前已经观察到30%左右的患者,出现了疾病的耐药。克服耐药的关键,主要是两点:
 
   首选,如果可能,可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位,进行穿刺活检和深入的免疫分析,找到耐药的原因,根据原因治疗。比如,有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达;那么选择,PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂,就是最好的治疗方案。
 
   其次,对于不能明确耐药原因的病友,可以参考本文第六点中列出的联合治疗策略,结合具体病情,选择最佳的联合搭档,逆转耐药,延长生存期;或者,更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。


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