RAS 是肿瘤学领域最经典的致癌基因，1982 年被首次发现，此后长达三十余年，RAS 靶点一直被贴上 “不可成药” 标签。RAS 蛋白在人体细胞内如同生长开关，当发生基因突变，开关持续处于激活状态，源源不断发送增殖信号，驱动肿瘤发生、侵袭与转移。在胰腺癌、结直肠癌、肺癌当中 RAS 突变占比很高，尤其是胰腺导管腺癌，KRAS 突变发生率超过 90%，是驱动癌王的核心元凶。

       早期研发尝试屡屡受挫：RAS 蛋白缺少稳定小分子结合口袋；RAS 与 GTP 亲和力极高，小分子难以竞争；RAS 突变亚型繁多，不同癌种突变谱差异巨大。早期项目大多止步于临床前或者 I 期临床。直到 KRAS G12C 共价抑制剂问世，才第一次证明 RAS 靶点可以被药物干预，但这类药物只能针对 G12C 突变，在胰腺癌中 G12C 占比很低，临床价值有限，胰腺癌患者依旧没有合适靶向药。

       Revolution Medicines 团队另辟蹊径，开发 RAS (ON) 三元复合物技术平台，诞生 daraxonrasib（RASONQUE）。不同于共价抑制剂锁定单一突变，daraxonrasib 借助亲环蛋白 A 形成三元复合物，靶向活化状态 RAS，广谱覆盖多种 KRAS、NRAS 突变，同时抑制突变 RAS 和野生型 RAS，完美适配胰腺癌高度异质性的 RAS 突变特征。

       历经 I/II 期剂量探索，再到 RASolute 302 III 期确证性试验，daraxonrasib 最终拿到 FDA 上市许可，拿下胰腺癌适应症。这标志 RAS 靶点研发进入**广谱 RAS 抑制时代**，不再局限单一突变亚型。

       不过，探索之路并未止步。目前 daraxonrasib 还在推进非小细胞肺癌、结直肠癌临床研究，同时探索一线联合化疗方案。这条跨越三十年的研发长跑告诉我们，曾经的不可成药靶点，随着分子生物学、药物化学技术迭代，终将被逐个攻克，持续为晚期实体瘤患者带来新的治疗曙光。

 

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