2023年1月，美国FDA批准百济神州的Brukinsa（zanubrutinib，泽布替尼）用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者，且该申请被授予孤儿药物称号。两项全球3期试验证明Brukinsa在一线治疗及复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者中均显示出优效性。
Brukinsa是唯一一款对比Ibruxen（Ibrutinib，伊布替尼）呈现出无进展生存期（PFS）优效性的布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）。zanubrutinib的推荐剂量为160 mg，2次/日，口服或320 mg，1次/日，口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
本次美国FDA的批准首先是基于SEQUOIA（NCT03336333）的临床效果研究，该研究评估了CLL/SLL治疗患者的疗效。研究共计纳入479名患者，包括没有17p缺失的患者。在随机队列中，患者被随机1:1接受zanubrutinib治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，或苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）治疗6个周期。
该临床研究的主要疗效指标为无进展生存率（PFS）。研究结果显示，zanubrutinib组未达到中位PFS（95%CI:NE，NE），BR组的中位PFS33.7个月（95%CI:28.1，NE，HR=0.42，95%CI:0.28，0.63；p=<0.0001）。
PFS的估计中位随访时间为25.0个月。在SEQUOIA研究中的一个单独的非随机队列中，对110名之前未经治疗的CLL/SLL 17p缺失患者进行了zanubrutinib的评估。每个IRC的客观缓解率（ORR）为88%（95%CI:81，94）。中位随访25.1个月后，未达到中位反应持续时间（DOR）。此外，在ALPINE（NCT03734016）研究中评估了复发或难治性CLL/SLL患者的疗效。该项研究共计纳入652名患者，按1:1的比例随机接受zanubrutinib或Ibrutinib治疗。主要疗效指标是IRC确定的ORR和DOR。
研究结果显示，zanubrutinib组的ORR为80%（95%CI:76,85），Ibrutinib组为73%（95%CI：68,78）（有效率比1.10,95%CI:1.01,1.20；p=0.0264）。在中位随访14.1个月后，两组均未达到中位DOR。两项临床试验中，zanubrutinib最常见的不良反应（≥30%）是中性粒细胞计数下降、上呼吸道感染、血小板计数下降、出血和肌肉骨骼疼痛。13%的患者发生了第二原发恶性肿瘤，包括非皮肤癌。3.7%的患者出现心房颤动或扑动，0.2%的患者发生3级或以上的室性心律失常。
Brukinsa（zanubrutinib，泽布替尼）属于酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂类药物，BTK是B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。在B细胞中，BTK信号可激活B细胞增殖、转运、趋化和粘附所必需的通路。
zanubrutinib可在BTK活性位点与半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK信号分子的活性被抑制，从而减少恶性B细胞增殖，达到抑制肿瘤生长。通过优化生物利用度、半衰期和选择性，实现对BTK蛋白靶向、持续性的抑制。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一类具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性疾病，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏或淋巴结聚集为特征，约占新诊断非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 7%。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是目前许多CLL患者的一线治疗选择，可以显著改善预后。在美国，CLL/SLL的年龄调整发病率为4.1/10万，是西方最常见的成人白血病。在我国，CLL/SLL的发病率较低，占新诊断白血病的3.5%。
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