近日，PTC Therapeutics 宣布，美国FDA已批准 Sephience（sepiapterin）用于治疗 1 个月及以上、对 sepiapterin 有应答的成人和儿童高苯丙氨酸血症（HPA），这其中涵盖了苯丙酮尿症（PKU）患者。这一批准意义重大，为 PKU 患者带来了全新的治疗选择。
苯丙酮尿症是一种较为常见的遗传性氨基酸代谢缺陷疾病。患者由于体内苯丙氨酸代谢途径中的关键酶存在缺陷，使得苯丙氨酸无法顺利转变为酪氨酸，进而导致苯丙氨酸及其酮酸在体内大量蓄积，并从尿液中大量排出。若不及时治疗，苯丙氨酸的持续累积会对患者大脑产生严重影响，引发智力障碍、癫痫发作、发育迟缓、记忆力减退以及行问题等一系列神经系统问题。目前，PKU 的诊断主要通过新生儿筛查计划来实现。
在此之前，PKU 的治疗主要依赖严格的饮食控制，患者需要避免摄入富含苯丙氨酸的食物，像肉类、奶制品以及某些坚果等。但这种方式患者依从性较低，且很难完全杜绝苯丙氨酸的摄入，对患者的生活质量造成了极大影响，同时也给患者带来了沉重的心理负担。
此次 Sephience 获批，主要基于 3 期 APHENITY 临床试验所展现出的显著疗效与安全性数据，并且在 APHENITY 长期延伸研究中，其治疗效果的持续性也得到了进一步验证。APHENITY 试验结果已发表于著名医学期刊《柳叶刀》。
在 APHENITY 试验中，研究人员对 156 名 2 岁及以上（平均年龄 17.7 岁，54% 为男性）、临床确诊为苯丙酮尿症且基线时血苯丙氨酸浓度为 360μmol/L 或更高的参与者展开研究，评估他们对每天一次口服 7.5mg/kg 至 60.0mg/kg 范围内固定年龄依赖性剂量 Sepiapterin 的反应。14 天后，73% 的患者苯丙氨酸浓度从基线水平下降了 15% 或更多，被认定为有反应。
随后，109 名血苯丙氨酸减少至少 15% 的患者和 1 名减少至少 30% 的患者进入研究的第二部分，并被随机分配接受 6 周的 Sepiapterin 治疗（2 周间隔内强制剂量递增：每天 20、40 和 60mg/kg）或安慰剂治疗，每组 49 名患者纳入主要分析。对干血样本分析显示，接受 Sepiapterin 治疗的患者，平均血苯丙氨酸浓度从基线时的 646.1μmol/L 下降到 6 周时的 236.0μmol/L，平均下降幅度高达 63%，具有统计学和临床意义。
值得关注的是，Sepiapterin 组的最终平均血液苯丙氨酸浓度低于美国指南推荐的所有年龄组的当前治疗目标 360μmol/L。84% 接受 Sepiapterin 治疗的患者达到了这一目标，而 22% 的患者血液苯丙氨酸浓度降至 35 - 120μmol/L 的健康范围内。亚组分析还表明，结果在年龄和性别上具有一致性，包括生化诊断为经典苯丙酮尿症的患者、在研究开始时正在接受 Sepiapterin 的患者，以及对四氢生物蝶呤无反应的患者。与之相比，服用安慰剂个体的苯丙氨酸浓度无显著变化，基线水平为 654.0μmol/L，第 6 周为 637.9μmol/L。
在 APHENITY 开放标签扩展研究中，参与苯丙氨酸耐受性方案的受试者里，超过 97% 的人在接受 Sephience 治疗期间，饮食自由度明显增加，蛋白质摄入量平均提升了 126%。参与苯丙氨酸耐受性子研究的受试者中，66% 达到或超过了非苯丙酮尿症患者年龄调整后的每日推荐蛋白质摄入量，同时还能维持血液苯丙氨酸水平的有效控制。
Sephience 之所以能够有效治疗 PKU，得益于其独特的双重作用机制。一方面，sepiapterin 作为一种前体化合物，能够迅速被人体吸收，并在细胞内转化为四氢生物蝶呤（BH4），而 BH4 是苯丙氨酸羟化酶（PAH）发挥活性的关键辅助因子。另一方面，sepiapterin 自身具备独立的伴侣效应，能够纠正 PAH 蛋白的错误折叠，从而增强该酶的功能。通过这一双重作用机制，sepiapterin 能够高效地降低血液中的苯丙氨酸水平，展现出治疗广泛 PKU 患者的巨大潜力。
从安全性来看，在参与试验的患者中，接受 Sepiapterin 治疗的 56 名参与者中有 59% 发生了治疗中出现的不良事件，接受安慰剂治疗的 54 名参与者中有 33% 发生了治疗中出现的不良事件。这些不良事件大多为快速消退的轻度胃肠道事件。来自 3 期研究及其扩展研究的汇总数据表明，接受 sepiapterin 治疗的患者最常见的不良反应为上呼吸道感染、头痛、腹泻、腹痛、粪便变色和低苯丙氨酸血症。总体而言，在苯丙酮尿症临床研究中，Sephience 在儿科患者中的耐受性良好，各年龄段儿科患者的不良反应发生频率、类型和严重程度与成人患者一致。
Sephience 的获批，为 PKU 患者带来了新的希望。它不仅为患者提供了一种全新的治疗手段，有望改善患者的生活质量，还可能在一定程度上减轻患者长期严格饮食控制的负担。
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