近日，默沙东（MSD）宣布美国 FDA 已受理其为所开发的在研复方口服药物 doravirine/islatravir（DOR/ISL）所提交的新药申请（NDA）。这是一款每日一次的双药方案，用于治疗病毒学抑制的 HIV-1 感染成人患者。该申请的 PDUFA 日期为 2026 年 4 月 28 日。如获批准，DOR/ISL 将成为在关键 3 期试验中显示出疗效不劣于基于整合酶链转移抑制剂（INSTI）三联复方治疗方案的首个双药方案。
此次新药申请基于两项关键 3 期临床试验（MK-8591A-051 和 MK-8591A-052）第 48 周的数据。在 MK-8591A-051 试验中，DOR/ISL 在开放标签设计下展现出不劣于基线抗病毒治疗（bART）的疗效；而在随机双盲对照的 MK-8591A-052 试验中，该方案亦被证实不劣于基于 INSTI 的三联复方治疗方案克替拉韦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦艾拉酚胺（BIC/FTC/TAF）。两项研究中，DOR/ISL 的安全性概况整体与对照治疗方案相当，支持其作为一种简化治疗的新选项，有望助力 HIV 治疗方案进一步优化。
MK-8591A-051 是一项 3 期、开放标签、随机、主动对照临床试验，评估了病毒学抑制的 HIV-1 感染成人患者改用每日一次口服 DOR/ISL（100mg/0.25mg）的疗效和安全性。主要疗效终点是第 48 周时 HIV-1 RNA≥50 拷贝 /mL 的参与者百分比（非劣效性界限为 4%）。在该试验中，551 名 HIV-1 RNA<50 拷贝 /mL 持续 3 个月或更长时间、无治疗失败史且对 DOR 无已知病毒学耐药的成人患者，按 2:1 随机分组并改用 DOR/ISL（n=366）或继续接受 bART（n=185），并按 bART 方案进行分层。参与者的中位年龄为 51 岁；39.7% 为女性，45.4% 为黑人或非裔美国人，14.5% 为西班牙裔或拉丁裔。基线时，64.2% 的患者接受基于 INSTI 的方案治疗，30.3% 接受基于非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）的方案治疗，5.4% 接受基于蛋白酶抑制剂（PI）的方案治疗，当前 ART 的中位持续时间为 3.8 年（IQR 2.0-6.3）。
MK-8591A-052 是一项 3 期、双盲、随机、主动对照临床试验，旨在评估改用每日一次口服 DOR/ISL（100mg/0.25mg）在使用 BIC/FTC/TAF（50mg/200mg/25mg）实现病毒学抑制的 HIV-1 感染成人患者中的疗效和安全性。主要疗效终点同样为第 48 周时 HIV-1 RNA≥50 拷贝 /mL 的参与者百分比（非劣效性界限为 4%）。在该试验中，513 名 HIV-1 病毒学抑制持续 3 个月或更长时间、无治疗失败史且对 DOR 无已知耐药的成人患者被随机分组（2:1），并改用 DOR/ISL（n=342）或继续接受 BIC/FTC/TAF 治疗（n=171）。参与者的中位年龄为 47 岁；21.4% 为女性，30.8% 为黑人或非裔美国人，22.8% 为西班牙裔或拉丁裔。入组试验前接受 BIC/FTC/TAF 治疗的中位持续时间为 3.4 年（IQR 2.0-5.0）。
Islatravir（MK-8591）是默沙东研发的核苷类逆转录酶易位抑制剂（NRTTI），通过多种机制阻断 HIV-1 复制，包括抑制逆转录酶易位，导致立即链终止，并诱导病毒 DNA 的结构变化，导致延迟链终止。Islatravir 正在多个正在进行的早期和晚期临床试验中与其他抗逆转录病毒药物联合评估，用于潜在的每日一次和每周一次 HIV-1 治疗，由于其效力和耐药性特征，Islatravir 在治疗方案中作为基础药物。除了 MK-8591A-051 和 MK-8591A-052 试验外，正在进行的每日一次 DOR/ISL（100mg/0.25mg）的 3 期试验包括针对未接受过治疗的 HIV 患者的 MK-8591A-053，以及在早期参与 DOR/ISL（100mg/0.75mg）3 期试验的个体中评估开放标签 DOR/ISL（100mg/0.25mg）的 MK-8591A-054。Islatravir 与吉利德的 lenacapavir 联合用药正处于 3 期开发阶段，作为一种新型每周一次口服 HIV-1 治疗方案，Islatravir 与默沙东的非核苷类逆转录酶抑制剂 ulonivirine（MK-8507）联合作为每周一次口服 HIV-1 治疗方案正在进行 2 期开发。
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