近期，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项关于BTK抑制剂Tolebrutinib治疗复发型多发性硬化（MS）的Ⅲ期研究——GEMINI 1和GEMINI 2。这两项研究评估了Tolebrutinib与现有口服药物Teriflunomide在疗效与安全性方面的比较。
研究背景与方法：Tolebrutinib是一种新型、可穿透血脑屏障的口服BTK抑制剂。相较于目前多数DMT（疾病修正治疗）主要作用于外周免疫系统，Tolebrutinib的“脑穿透”特性让人们寄望其能更有效地控制“脑内炎症”，尤其是对渐进性残疾的抑制。GEMINI 1与GEMINI 2为两项设计一致的Ⅲ期多中心、随机、双盲、双模拟研究，涵盖全球49个国家和地区，共纳入1873名复发型MS患者，年龄18~55岁，EDSS评分≤5.5。
研究将参与者1:1分配至Tolebrutinib组（60mg每日一次）和Teriflunomide组（14mg每日一次）。主要终点为年化复发率，关键次要终点为确认残疾恶化并持续至少6个月发生率。
研究结果显示，在年化复发率这一主要终点上，两组无统计学差异：
GEMINI 1：Tolebrutinib组ARR为0.13，Teriflunomide组为0.12（P=0.67）；
GEMINI 2 ： 两组均为0.11（P=0.98）。
尽管复发控制持平，但Tolebrutinib在残疾进展控制方面显示出潜在优势：确认残疾恶化并持续至少6个月发生率：Tolebrutinib组8.3%，Teriflunomide组11.3%，风险比（HR）为0.71（95%CI：0.53~0.95）。
此外，影像学与认知结果方面，Tolebrutinib并未展现出优势。安全性方面，两组不良事件发生率相似，Tolebrutinib治疗安全性总体可接受。
结论：虽然Tolebrutinib未能在复发控制方面超越Teriflunomide，但在延缓残疾进展方面的积极趋势值得进一步探索。这一结果或许与Tolebrutinib良好的中枢穿透能力及其作用于中枢免疫小胶质细胞与B细胞的机制密切相关。
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