家族性乳糜微粒血症（FCS）是一种罕见的遗传性疾病，由脂蛋白脂肪酶（LPL）或相关基因的双等位突变引起，导致患者无法代谢乳糜微粒和极低密度脂蛋白，从而引发严重高甘油三酯血症（常>1000 mg/dL）和反复发作的急性胰腺炎。现有疗法（如贝特类、ω-3脂肪酸）效果有限，而严格低脂饮食难以长期维持。
Olezarsen是一种新型三支N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）缀合的反义寡核苷酸药物，通过降解载脂蛋白C-III（ApoC-III）的 mRNA抑制ApoC-III的合成，从而降低甘油三酯水平。
近期，来自美国加州大学的Tsimikas教授在新英格兰医学杂志上发表了一篇Ⅲ期随机双盲安慰剂对照试验的研究，旨在验证Olezarsen在治疗家族性乳糜微粒血症的作用。
该研究纳入66例经基因确诊的FCS患者，随机分为80 mg Olezarsen组（22例）、50 mg Olezarsen组（21例）和安慰剂组（23例），每4周皮下注射一次，持续49周。主要终点为6个月时甘油三酯水平的百分比变化，次要终点包括ApoC-III水平变化和急性胰腺炎发作次数。研究发现，80 mg组在6个月时甘油三酯较基线降低43.5%（vs. 安慰剂组，P<0.001），而50 mg组效果不显著（降低22.4%，P=0.08）；对于 ApoC-III水平的降低情况，80 mg组和50 mg组分别较安慰剂组降低73.7%和65.5%。安慰剂组在53周内发生11次急性胰腺炎（7例患者），而两个Olezarsen组各仅1次（风险比0.12，95% CI 0.02–0.66）。
对于药物的安全性而言，Olezarsen组不良事件发生率与安慰剂组相似，主要为注射部位反应（14% vs. 9%），未出现严重血小板减少或肝肾毒性。该研究首次证实，Olezarsen（80 mg）可显著降低FCS患者的甘油三酯水平并减少急性胰腺炎风险。其机制是通过抑制ApoC-III合成，增强肝脏对残余脂蛋白的清除。相较于同类药物Volanesorsen（因血小板减少风险未获美国批准），Olezarsen因GalNAc缀合提高了肝靶向性，允许更低剂量和更长给药间隔，安全性更优。
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