儿童低级别胶质瘤( pLGG )是小儿最常见的脑肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的30% - 50%。 但BRAF野生型融合是pLGG中最常见的致癌基因组改变，15-20%的pLGG中存在BRAF V600变异。 对许多pLGG患者来说，目前还没有获得批准的治疗方法，目前的治疗方法涉及潜在的急性和终身不良反应，包括视力丧失和运动功能障碍。 现在，创新疗法受到美国的优先审查，旨在靶向MAPK信号通路中的关键酶。
Day One生物制药公司于10月30日，美国食品药品监督管理局( FDA )同意优先审查用于经口脑渗透高选择性型RAF激酶抑制剂tovorafenib治疗复发或进行性儿童低级别神经胶质瘤( pLGG )的新药申请( NDA )，将处方药物使用者费用法案( PDUFA )的目标行动日定为2024年4月30日。
Tovorafenib作为一种研究性的经口脑渗透高选择性型RAF激酶抑制剂，旨在靶向MAPK信号通路中的关键酶。 该药已被FDA )授予划时代的治疗方法和罕见儿科疾病称号，用于治疗具有活化RAF变化的pLGG患者； 另外，还取得了FDA授予的治疗恶性神经胶质瘤的孤儿药资格和欧洲委员会( EC )授予的治疗神经胶质瘤的孤儿药资格。
公司表示，Tovorafenib正在研究用于原发性脑肿瘤或实体肿瘤的脑转移。
Tafinlar Mekinist的组合疗法已被美国FDA授予划时代的疗法认定( BTD )，用于治疗1岁以上具有BRAF V600E变异且需要系统治疗的LGG儿科患者。 值得注意的是，这种疗法还没有被批准治疗这种病。
NDA得到了开放标签2期FIREFLY-1研究( ClinicalTrials.gov标识符： NCT04775485 )的有效性和安全性数据的支持。该研究包括77名6个月至25岁的复发或进行性pLGG患者。 主要终点是根据神经肿瘤学高级胶质瘤标准反应评估的总体反应率( ORR )。结果69名可评估患者中，ORR为67%，临床受益率为93%； 17%的患者实现完全缓解，49%实现部分缓解，26%实现疾病稳定。 中位缓解期16.6个月( 95% CI，11.6、无法推测)。 至中位治疗持续时间15.8个月的数据截止时间( 2023年6月5日)，共有66(n=51 )例患者正在接受治疗。
在安全性方面，Tovorafenib最常见的不良反应是头发颜色改变( 76 )、疲劳( 44 )、斑丘疹( 41 )、皮肤干燥( 33 )、痤疮样皮炎( 30 )。 另外，治疗相关的实验室异常还包括肌酐磷酸激酶升高、乳酸脱氢酶升高、贫血、低磷血症、天冬氨酸转氨酶升高。 大多数故障是一级或二级。
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